2013年11月12日,美国心脏学会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)公布了《成人降低血胆固醇降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南》(以下简称新指南),基于高质量循证证据,强调以患者为中心,以减少ASCVD事件为目的。
新指南的核心是确定哪些患者应该接受哪类药物、何种强度的治疗。新指南中临床确诊的ASCVD人群新增动脉粥样硬化源性的卒中或短暂性脑缺血发作(TIA),为卒中患者的他汀二级预防提供了指导性依据,而唯一专门针对卒中患者的SPARCL研究为新指南提供了该领域的高质量随机对照试验(RCT)证据。
此外,在近期的2014年国际卒中大会(ISC)上公布的新研究进一步证实,缺血性卒中患者早期启动他汀治疗能获得更好预后。新指南的推出和不断增多的研究证据为制定卒中患者的他汀二级预防策略提供了参考。毋庸置疑,缺血性卒中患者治疗的最终目标是卒中事件风险的降低。针对这一目标,选择何种他汀治疗策略值得深入探讨。
新指南推动治疗模式转变:减少ASCVD事件
相较既往指南,新指南的重要创新在于明确了4类他汀治疗的获益人群,即:①存在临床证据的ASCVD患者;②原发性低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥190mg/dl者;③无ASCVD临床证据,年龄为40~75岁,且LDL-C为70~189mg/dl的糖尿病患者;④无ASCVD临床证据或糖尿病,年龄为40~75岁,LDL-C为70~189mg/dl,且10年ASCVD风险≥7.5%的患者。其中,在临床确诊的ASCVD患者中,除急性冠脉综合征(ACS)、冠心病等外,新增了动脉粥样硬化源性卒中或TIA和动脉粥样硬化源性周围动脉疾病。
此外,新指南未明确设定降低LDL-C的目标值,而是直接推荐有明确获益证据的治疗方案,旨在提倡一种更简单、更易操作的临床实践模式。新指南推荐大部分ASCVD患者使用中等~高强度他汀治疗(图1),高强度他汀指每日剂量平均降低LDL-C幅度≥50%的他汀,包括阿托伐他汀40~80mg,瑞舒伐他汀20~40mg[瑞舒伐他汀40mg在中国未获批,在英国电子药品摘要中,瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群(表)。上述推荐的目的为最大程度减少ASCVD事件,以实现最大的临床获益,而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。
图1 新指南他汀治疗获益人群及推荐方案
表 高强度他汀治疗(根据新指南)
减少动脉粥样硬化性卒中/TIA患者事件:阿托伐他汀提供高质量证据
新指南制定者基于改善ASCVD患者临床转归的思想,对循证证据进行了严格筛选,仅纳入高质量RCT及对RCT数据的系统回顾和荟萃分析。其中,阿托伐他汀的一系列大型硬终点研究证据为指南的制定提供了重要参考。丰富的证据证实,阿托伐他汀10~80mg能够满足广泛人群的治疗需求,从MIRACL、PROVEIT、TNT到GREACE、ALLINCE、IDEAL,阿托伐他汀获得了在ACS、冠心病患者中显著减少ASCVD事件的确凿证据。TNT、MIRACL、ASCOT、CARDS等研究还显示,阿托伐他汀可减少冠心病伴高胆固醇血症、ACS、高血压伴高胆固醇血症和糖尿病伴高胆固醇血症这些卒中高危人群的卒中风险。而在卒中二级预防领域,SPARCL研究是唯一一项专门在缺血性卒中/TIA患者中开展的临床终点RCT。该研究证实,在既往卒中或TIA患者中,阿托伐他汀强化治疗可使致死性或非致死性卒中主要终点发生危险显著降低16%(P=0.03),卒中或TIA事件发生风险显著降低23%(P<0.001),主要冠脉事件风险显著降低35%(P=0.003)(图2)。
图2 SPARCL研究:阿托伐他汀降低缺血性卒中/TIA患者终点事件发生率
2014ISC卒中他汀研究再添新证
在近期召开的2014年ISC上,他汀用于卒中患者的新研究结果备受关注。韩国研究者对8340例急性缺血性卒中患者的分析表明,卒中前使用他汀可以较未使用者显著减少美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分(4.6对5.4,P<0.0001),该研究提示,卒中前使用他汀与卒中严重度更轻和更好的早期功能性转归独立相关,证实了他汀在临床卒中中的神经保护和神经恢复双重益处。捷克研究者发表的一项分析显示,发生急性缺血性卒中的患者在溶栓前他汀预治疗不导致患者的不良转归,且使用他汀者在组织型纤溶酶原激活物(tPA)输注后第一小时得到显著临床恢复的可能性几乎翻倍,提示他汀预治疗有助于临床恢复。此外,德国一项研究显示,在缺血性卒中二级预防中,他汀并不影响氯吡格雷介导的血小板抑制作用,解除了人们对于同样经肝酶代谢的两类药物相互作用的担忧。
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上述最新研究结果进一步支持他汀在缺血性卒中患者中的安全有效应用。当然,缺血性卒中患者治疗的最终目标仍是卒中事件风险的降低,我们也期待更多类似SPARCL研究这样高质量证据的出现。
追求患者获益最大化,优选被大型循证证实安全性良好的他汀方案
在追求患者获益最大化的过程中,除了强调终点事件的减少,应优先选择被大型循证研究证实安全性良好的他汀治疗方案。新指南指出,某些额外的因素会导致使用较高强度他汀治疗方案的调整,包括但不限于出血性卒中病史、亚裔人群。
在出血性卒中方面,2014ISC中发布的两项美国最新研究表明,院内应用他汀与颅内出血后生存率改善相关,上述相关性在颅内出血时已接受他汀治疗的患者中更为显著。尽管原发性低胆固醇血症者的颅内出血发生率更高,但使用他汀降低LDL-C至<70mg/dl可以减少影像学测定的颅内血肿增长。这两项研究提示他汀对于颅内出血患者有一定益处。
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对于在亚裔人群中的安全性,阿托伐他汀拥有明确的大型循证研究证据。2012年长城国际心脏病学会议(GWICC)公布的一项纳入63项研究的阿托伐他汀回顾性分析证实,阿托伐他汀治疗相关的不良事件在亚裔人群中非常罕见,其总体安全性与总人群相似;全因和治疗相关不良事件与剂量无相关性;肝脏和肌肉安全性与全体研究人群相似;该研究使阿托伐他汀10~80mg的安全性在亚裔人群中得到证实。
小结
2013ACC/AHA新指南高度尊重高质量的循证证据,避免无充分证据的药物过度使用,引领了治疗理念的变革:对于缺血性卒中患者,推荐选择高强度他汀使LDL-C降幅超过50%。而在高强度他汀中,阿托伐他汀是目前唯一被专门在卒中患者中进行的他汀二级预防终点研究证实减少卒中复发的他汀,多项大型RCT也证实阿托伐他汀可降低卒中高危患者的卒中事件风险,其在亚裔人群的良好安全性证据也进一步支持其成为缺血性卒中/TIA患者他汀类药物治疗的选择。